Zakłócanie szlaku NMD w komórkach nowotworowych. Krok w kierunku pokonania raka | Politechnika Gdańska

Wytwarzanie białek w każdej komórce może być obarczone potencjalnymi błędami. W organizmach żywych istnieje wiele mechanizmów minimalizujących tworzenie wadliwych, niepożądanych białek. Nad poprawnością matrycowego RNA (mRNA), sprawuje kontrolę jeden z takich mechanizmów bezpieczeństwa (szlak NMD): rozpad nieprawidłowego mRNA następuje po wykryciu kodonu STOP. Mechanizm NMD zapobiega potencjalnym problemom spowodowanym przez wadliwe białka. Jego zadaniem jest wykrywanie i niszczenie nieprawidłowego mRNA, które mogłoby prowadzić do powstawania w komórce nieprawidłowych białek

NMD używany jest przez wszystkie komórki, zarówno zdrowe, w których służy do ograniczania produkcji przypadkowych, uszkodzonych białek jak i przez komórki nowotworowe. To w tych drugich NMD jest szczególnie aktywny i powoduje, że komórki rakowe stają się „niewidzialne” dla układu odpornościowego człowieka i mogą namnażać się bez ograniczeń.

Zespół dr hab. Sławomira Makowca, prof. PG, wspólnie z zespołem badawczym z Uniwersytetu Gdańskiego, w którego skład wchodzą:  dr inż. Umeshe Kalathiya, dr. Monikaben Padariya oraz prof. Theodor Hupp, prowadzi badania mające na celu zablokowanie szlaku NMD w komórkach nowotworowych, tak by stały się one widoczne dla układu odpornościowego i ulegały wykryciu przez układ immunologiczny. Naukowcy uzyskali finansowanie swojego projektu z Narodowego Centrum Nauki w konkursie OPUS. Projekt jest kompleksowy, z wieloma zadaniami badawczymi: w modelowaniu molekularnym prowadzonym przez dr Umesha Kalathiya wyłaniane są struktury potencjalne spełniające wymogi inhibitora szlaku NMD, struktury te w laboratorium prof. Makowca są fizycznie otrzymywane (stają się zsyntezowanymi związkami), a następnie trafiają do badań biologicznych w Międzynarodowym Centrum Badań nad Szczepionkami Przeciwnowotworowymi Uniwersytetu Gdańskiego.

Otworzyć pole działania limfocytom

– Jeśli takim komórkom (nowotworowym) zablokujemy w jakiś sposób działanie szlaku NMD, zaczną one produkować uszkodzone białka, które dostając się na powierzchnie błony komórkowej zostaną wykryte przez układ odpornościowy. Zauważenie komórki nowotworowej i określenie jej przez układ odpornościowy jako „obcy” jest równoważne z jej późniejszym zniszczeniem. Dla pacjenta oznacza to po prostu wyzdrowienie, ponieważ żadne lekarstwo nie jest tak skuteczne jak prawidłowe działanie limfocytów – tłumaczy prof. Makowiec – Nawet zaawansowany nowotwór w organizmie, jeśli zostanie rozpoznany przez układ odpornościowy, ulega degradacji. Nowotwory, by funkcjonować w ludzkim ciele stosują bardzo dobry kamuflaż, a NMD im w tym –  najprościej mówiąc – bardzo pomaga.

Taka metoda pomogłaby stworzyć celowaną, skuteczną i przede wszystkim nieinwazyjną dla pacjenta terapię.

– By dezaktywować wybrane białko w komórkach nowotworowych, musimy znaleźć swoisty dla niej inhibitor, można powiedzieć „kij w szprychy” dla danego białka, wprowadzenie takiej cząsteczki do komórki nowotworowej powoduje że dane białko przestaje  być aktywne. Możemy na przykład w miejsce ATP  - adenozynotrifosforanu, którego obecność jest potrzebna do prawidłowego funkcjonowania białka wprowadzić innych związek chemiczny silnie wiążący się z miejscem w którym prawidłowo powinno się znajdować ATP. Taki związek powinien pasować jak klucz do zamka w miejsce wiązania ATP, najlepiej żeby ten „klucz” już na stałe pozostał w „zamku”, mówimy wtedy że nasza cząsteczka ma większe powinowactwo niż naturalny ligand.

Od syntezy do terapii

Teoria jest prosta, jednak znalezienie związku, który skutecznie blokuje białko, to długi i czasochłonny proces. Naukowcy pracują obecnie nad wyselekcjonowanymi na podstawie obliczeń grupami kilku związków.  W sumie do przebadania jest kilka tysięcy struktur o obiecujących właściwościach. Oznacza to: użycie superkomputerów do obliczeń interakcji pomiędzy projektowanymi strukturami a białkiem, fizyczną syntezę związków, a następnie badania laboratoryjne na samych białkach, a – jeśli, któryś związek okazuje się skuteczny,  w kolejnym etapie, również na komórkach.

Na każdym etapie taki związek może okazać się nieskuteczny, mimo, że w obliczeniach rokował jako pasujący. Nawet jeśli badania na komórkach okażą się sukcesem, to jest to dopiero 20 proc. drogi, którą związek musi przebyć by stać się podstawą nowego leku. To co działa niezwykle skutecznie w badaniach laboratoryjnych, może okazać się nieodpowiednie w docelowej terapii – lek może być zbyt toksyczny, uszkadzający np. nerki, wchodzący w interakcje nie do przewidzenia na poprzednich etapach.

– Wiele obiecujących związków, które miały skutecznie leczyć nowotwory okazało się niemożliwych do zastosowania w farmakologii, dlatego trzeba cierpliwie szukać, badać i sprawdzać – zaznacza naukowiec.

Weryfikacja związków, które obiecująco wyglądały w obliczeniach, w badaniach na białkach i na komórkach może wykazać ich nieskuteczność.

Projekt realizowany jest od września 2020 i potrwa do września 2024. W planach naukowców jest przetestowanie in silico w sumie kilkutysięcy zaprojektowanych związków chemicznych, z czego kilkadziesiąt najlepszych potencjalnych inhibitorów szlaku NMD zostanie zsytetyzowanych.