W momencie wybuchu wojny nie było już polskich studentów w uczelni. Gdańsk został wcielony do Rzeszy. Większość studentów i część kadry zmobilizowano. W roku 1941 Politechnika Gdańska została ostatecznie podporządkowana władzom w Berlinie. Rektor Pohlhausen, który nie chciał wprowadzić zaostrzonej dyscypliny, musiał ustąpić. Jego następcą został dotychczasowy prorektor prof. Martyrer. Nowy statut z 1941 r. zawierał szereg specyficznych przepisów. Między innymi. kandydaci na studia musieli mieć świadectwo aryjskiego pochodzenia (od członków formacji hitlerowskich żądano tylko ustnego oświadczenia). Wprowadzono liczne ułatwienia dla słuchaczy odbywających służbę wojskową.
Absolwentów niektórych techników "niemieckiej lub pokrewnej krwi", zobowiązujących się do lojalności wobec narodowo socjalistycznego państwa, przyjmowano na studia, o ile ukończyli szkołę z wynikiem dobrym. Pozostali absolwenci techników musieli składać zastępczy egzamin dojrzałości. Biorących udział w wojnie obowiązywały egzaminy z niemieckiego, historii, geografii, nauki o dziedziczności i teorii ras. Opłata za przyjęcie wzrosła do 30 marek, czesne do 80 marek za semestr, opłata za godzinę zajęć tygodniowo - do 2,5 marki. Liczba studentów drastycznie się zmniejszyła. Podobnie było z kadrą. W roku 1944 było formalnie 44 profesorów zwyczajnych, 10 nadzwyczajnych i 4 docentów ale tylko część z nich prowadziła regularne zajęcia. Mimo niepełnej obsady kadrowej powołano w czasie wojny Wydział Lotniczy jako czwarty w fakultecie trzecim. Natomiast praktycznie przestało istnieć Studium Rolnicze, działające od 1925 r. przy Wydziale Chemii. W styczniu 1945 r. ostatecznie zawieszono zajęcia. 21 stycznia cofnięto wydany w poprzednim roku zakaz opuszczania miasta. Część rodzin pracowników wyjechała pociągami do Niemiec. Rozpoczęto przygotowania do ewakuacji.
Najcenniejszą aparaturę, książki i akta rektoratu zapakowano w 500 skrzyń i załadowano na statek "Deutschland", który odpłynął 27 stycznia do Kilonii, zabierając także część pracowników oraz rodziny - razem 300 osób. Z Kilonii przewieziono cały transport do Schmalkalden w Turyngii, gdzie miano uruchomić politechnikę zastępczą. Osoby, które odpłynęły na statku "Gustloff'", zatonęły. W kilka dni po odprawieniu transportu rozpoczęto przekształcanie Politechniki w szpital wojenny na 3000 łóżek. Osoby pozostałe jeszcze w uczelni zostały zaangażowane do pomocy. W Gmachu Głównym umieszczono rannych i chorych, w Instytucie Elektrycznym chorych zakaźnie, Instytut Wodny służył jako trupiarnia.
W niektórych budynkach urządzono pomieszczenia pomocnicze, w pozostałych zgromadzono meble i aparaturę z sal szpitalnych.
Dotarcie wojsk sowieckich do morza w rejonie Sławna uniemożliwiło ucieczkę drogą lądową. W dalszym ciągu obowiązywał zakaz wyjazdu mężczyzn od lat 16 do 60. W marcu rozpoczęły się naloty. 21 marca sowieckie czołgi przedarły się do morza w rejonie Sopotu. Pierścień wokół Gdańska zacieśniał się. 26 marca w godzinach rannych opuścił uczelnię jej ostatni niemiecki rektor, prof. Martyrer. Do Stogów, gdzie czekał na niego kuter, przedostał się przez Nowy Port, bo Śródmieście płonęło. Jego relacja z nocnej przeprawy kutrem na Hel zawiera przejmujący opis pożaru miasta.\
W momencie odjazdu rektora Politechnika była cała, z wyjątkiem Laboratorium Wytrzymałościowego, rozbitego podczas jednego z nalotów, oraz paru utrąconych wieżyczek. Po południu tego samego dnia, po gwałtownym ostrzale artyleryjskim, Rosjanie zajęli teren uczelni i wypędzili ludzi z piwnic. Według relacji świadków dopiero wtedy w zachodniej części Głównego Gmachu powstał pożar, który zniszczył 60% jego pomieszczeń oraz część Gmachu Chemii. Spłonęła Biblioteka z nie wywiezioną częścią księgozbioru i wszystkie reprezentacyjne pomieszczenia środkowego traktu Gmachu Głównego. Ogólne zniszczenia całej uczelni oceniono na 16% kubatury.